一項開創(chuàng)性的研究為自然界中蛋白質結構及其折疊的驚人多樣性提供了新的線索。研究人員開始揭示大自然在多大程度上探索了可能的蛋白質拓撲結構的廣闊前景。結果揭示了一系列令人震驚的未探索的蛋白質折疊，擴展了我們的理解并揭示了蛋白質宇宙的深度。
這項題為“Exploration of novel αβ-protein folds through de novo design”的研究已公開發(fā)表于國際頂級期刊《Nature Structural and Molecular Biology》上。

蛋白質是生命的基石，它們可以折疊成特定的三維結構，使它們能夠發(fā)揮生物功能。蛋白質的三維結構是由它們的氨基酸序列決定的。盡管多年來實驗技術已經(jīng)成功地揭示了許多蛋白質的結構，但是由 α-螺旋和 β-鏈的排列和連接定義的新蛋白質折疊的發(fā)現(xiàn)已經(jīng)變得越來越少見。這就提出了一個問題: 蛋白質折疊空間有多大，是自然界沒有探索到的。為了解決這個長期存在的問題，人們進行了理論研究，但缺乏實驗驗證。

為了解決這個問題，研究小組開始了一項研究，將新蛋白質折疊的理論預測與其從頭設計的實驗驗證相結合。

研究小組設計了基于物理化學和蛋白質結構數(shù)據(jù)的規(guī)則，從理論上預測可能的蛋白質折疊。這些規(guī)則然后被用來預測新的αβ-折疊，其中包括一個四至八股β-折疊，尚未在目前的蛋白質數(shù)據(jù)庫（PDB）中觀察到。這導致了總共12356個新的褶皺的識別。然后，研究小組試圖從頭開始為預測的新型折疊設計蛋白質，以評估新型折疊的可折疊性和保真度。

研究人員試圖通過計算設計具有所有預測折疊的蛋白質，這些折疊具有四鏈β折疊，包括形成結樣結構的折疊。但這些蛋白質在設計時并未被期望都能像預期的那樣折疊成結構。但實驗測試的結果令人驚訝，對于所有的折疊，計算設計的蛋白質結構與實驗結構非常匹配。

這些發(fā)現(xiàn)表明存在至少約10000個未探索的可折疊αβ折疊，考慮到在自然界中僅觀察到400個αβ折疊，這是一個重要的啟示。這表明在蛋白質折疊空間中許多潛在的折疊仍然未知。

這些結果提出了一些關于蛋白質結構和進化的假設。一個假設是，蛋白質在生物學中存在的時間可能不夠長，以至于所有可能的折疊都沒有被探索到。另一個假設是，由于地球上的所有生命都是從一個共同的祖先進化而來，自然界中的蛋白質折疊本質上是有偏差的。也就是說，蛋白質可能是通過重復使用特定的折疊來進化的，同時表達不同的功能——如果外星生命確實存在，它可能利用了一組不同的蛋白質折疊。

蛋白質因其多樣的功能而聞名，這些功能是由蛋白質三維結構的多樣性產(chǎn)生的。這項研究揭示了自然界中至少存在約10000個未知的可折疊αβ折疊。具有這些新折疊的蛋白質的設計將導致更大的結構多樣性。這將為功能蛋白質分子的從頭設計鋪平道路，加速藥物開發(fā)，酶設計和其他領域的突破。